Minulý rok přinesl řadu pokusů o nalezení léku proti onemocnění covid-19, ale následné klinické studie většinou ukázaly, že příslušné látky nejsou příliš účinné, či mohou dokonce škodit. Výjimku tvoří tzv. monoklonální protilátky, které se naopak u rizikových pacientů ukazují jako vysoce účinné a mohou zabránit až 70-80 % hospitalizací. Při podávání monoklonálních protilátek pacientům je především důležité, aby byly podány včas. Náš text vedle přehledu klinických studií o účinnosti této léčby popisuje, kteří pacienti mají vysoké riziko těžkého průběhu, a kdo by tedy měl kontaktovat praktického lékaře ohledně možné léčby monoklonálními protilátkami v případě nákazy.
Zatímco vývoj a nasazení účinných vakcín proti infekci SARS-CoV-2 přinesly fenomenální úspěchy, vývoj efektivní léčby již nakažených osob přinesl řadu slepých uliček. Tzv. monoklonální protilátky představují jednu z mála výjimek, tedy velmi slibnou třídu léků, které mohou pacienty chránit před hospitalizací či úmrtím. K zavedení monoklonálních protilátek do klinické praxe došlo jen těsně před zavedením vysoce účinných vakcín proti covid-19. Po jejich příchodu tak nebyly monoklonální látky doposud tak široce používány, jak se původně předpokládalo. Jsou vyhrazeny zejména pro ty, u kterých se právě potvrdila nákaza covidem-19 a patří do skupiny s vysokým rizikem vážného průběhu nemoci, kdo nemohou nebo dosud nebyli očkováni, pro ty, kdo na vakcínu nereagují vytvořením dostatečné imunity, či pro ty, kdo potřebují okamžitou léčbu po potvrzení nákazy z důvodu vysokého rizika těžšího průběhu onemocnění. Podají-li se včas, mohou monoklonální protilátky proti SARS-CoV-2 u takových pacientů s doposud mírným nebo středně závažným onemocněním snížit riziko závažnějšího průběhu vyžadujícího hospitalizaci nebo způsobujícího úmrtí, a to až přibližně o 70-80 %.
Monoklonální protilátky blokují vstup viru do buňky
Monoklonální protilátky proti SARS-CoV-2 jsou podávány jednorázovou infuzí, která trvá přibližně hodinu a po které může pacient odejít domů. Cílí na charakteristickou strukturu S-proteinu viru SARS-CoV-2 a vazbou na něj brání infekci buněk nakaženého a dalšímu šíření viru v těle. Lék v podstatě nahrazuje protilátky, které si tělo v daném okamžiku ještě samo nestihlo vytvořit (Video, jak fungují monoklonální protilátky proti covid-19, Lancet). Oproti přirozené imunitní odpovědi se však tyto monoklonální protilátky váží silněji na cílovou strukturu, ale jsou také specifičtější - váží se jen na konkrétní části viru. To znamená, že v případě mutace cílového proteinu, nebo jeho nepřítomnosti pak může snadněji dojít k vytvoření odolné varianty, ke které se daná protilátka neváže a je tak neúčinná.
U koho je použití monoklonálních protilátek povoleno?
Tyto přípravky jsou nejpřínosnější u pacientů s mírným nebo středním onemocněním covid-19, kteří nejsou hospitalizovaní, nicméně u kterých existují rizika pro rozvoj závažného onemocnění. V rámci klinických studií jsou pak hodnoceny například i v rámci prevence nákazy u rizikových pacientů, pokud sdílí stejnou domácnost s někým, kdo již byl nakažený (pasivní imunizace), toto použití však není součástí dočasného povolení. U žádného z těchto léků se zatím neprokázalo, že by byl prospěšný pro již hospitalizované pacienty.
- Co nejdříve od začátku infekce
- Monoklonální protilátky by měly být podány co nejdříve od symptomatických příznaků (podle aktuálního povolení nejpozději do 10 dnů).
- Aby se zvýšila šance, že pacientům bude podán lék včas, odborníci včetně klinické skupiny COVID zvažují automatické zvaní pacientů s rizikem závažnějšího průběhu prostřednictvím SMS ihned po pozitivním testu a poradili se s lékaři o jejich co nejdřívějším použití.
- Varianty: V případě monoterapie bamlanivimabu je použití povolené jen u běžné linie nebo britské mutace, v kombinaci bamlanivimabu+etesevimabu pak u britské, kalifornské a New York mutace.
- Lék je možné podávat pouze v zařízeních s lůžkovou péčí (nemocnicích) - nicméně zažádat o něj může i praktický lékař.
- Riziková kritéria pro závažný průběh - Lék může dostat nakažený, který je starší dvanácti let a váží více než čtyřicet kilogramů. Kromě toho musí jít o rizikového pacienta, tedy toho, který splňuje jednu z podmínek uvedených v infografice níže:
V současnosti jsou v Evropě průběžně hodnoceny 4 přípravky
Aktuálně hodnotí Evropský lékový úřad (EMA) následující monoklonální protilátky, v tzv. rolling review. V rámci tohoto hodnocení EMA poskytla již průběžné hodnotící zprávy, aby se členské státy EU mohly dále na jejich základě rozhodnout, zda udělí těmto přípravkům výjimku pro používání, s ohledem na jejich epidemiologickou situaci.
| Název | Výrobce | Zahájení průběžného hodnocení EMA | Průběžná hodnotící zpráva (HZ) |
| Bamlanivimab monoterapie nebo kombinace s etesevimabem | Eli Lilly | 24. 2. 2021 | Odkaz |
| REGEN-COV2 (casirivimab/imdevimab) | REGENERON | 1. 2. 2021 | Odkaz |
| REGKIRONA (regdanvimab) | CELLTRION | 24.2.2021 | Odkaz |
| sotrovimab (VIR 7831) | GSK | 7.5.2021 | Zatím nezveřejněna, nicméně EMA vydala doporučení k možnému používání. |
Zatímco americký lékový úřad FDA udělil dočasné nouzové povolení (Emergency Use Authorisation, EUA) Bamlanivimabu a REGEN-COV-2, v EU tyto léky zatím schválené nejsou. Jejich použití v ČR však umožňuje zákon o léčivech po vyžádání stanoviska Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL). V ČR jsou aktuálně z rozhodnutí Ministerstva Zdravotnictví dočasně povoleny k distribuci a aplikaci 2 terapie:
- Bamlanivimab (monoterapie i kombinace s etesevimabem) - Rozhodnutí MZ o dočasném povolení (k vydání článku aktuální ze 14. 5. 2021)
- REGEN-COV-2 - Rozhodnutí MZ (k vydání článku aktuální ze 27. 4. 2021)
Kvůli nárůstu počtu variant SARS-CoV-2 rezistentních na bamlanivimab (z přibližně 5 procent v polovině ledna na 20 procent v polovině března 2021) americká FDA zrušila 16. dubna 2021 EUA pro monoterapii bamlanivimabu. Nicméně kombinované přípravky (bamlanivimab + etesevimab nebo REGEN-COV2 s obsahem casirivimabu a imdevimabu), u které je riziko vzniku rezistentních variant viru nižší, jsou stále v Americe dostupné.
Účinnost monoklonálních protilátek
V této sekci se nejdříve zaměříme na léky, které jsou aktuálně dočasně povolené v ČR (bamlanivimab, v monoterapii nebo v kombinaci s etesevamibem a REGEN-CoV-2), a o kterých je nyní nejvíce dohledatelných informací. Povolení těchto přípravků bylo na základě dosavadních analýz dvou klinických studií u ambulantních pacientů s mírným až středně těžkým průběhem covidu-19.
Bamlanivimab
Původní studie s bamlanivimabem (označení PYAB nebo také BLAZE-1) se zaměřila na monoterapii a jednalo se mimo jiné o hledání správné dávky a vytipování pacientů, kterým může nejvíce pomoci. Jelikož se tehdy jednalo o jednu z mála léčeb pro tyto pacienty, došlo k jejímu nouzovému schválení v jednotlivých zemích, přestože výsledky studie (s monoterapií) neukazují podstatný přínos (HZ). Monoterapie totiž ve svých studiích neprokázala statisticky významné snížení rizika hospitalizací, což ale mohlo být dílem dáno celkově nízkým počtem hospitalizací ve studii (14 z 465 pacientů) (publikace v JAMA).
Jak se vědecké poznatky o této terapii začaly zpřesňovat, přibývala další ramena do studie BLAZE-1, pro pacienty s rizikovými faktory k závažnějšímu průběhu onemocnění a také pro kombinaci dvou protilátek, bamlanivimabu s etesevimabem o různých silách (700 mg + 1400mg nebo 2800 mg + 2800 mg). A právě kombinační léčba bamlanivimabu s etesevimabem u rizikových pacientů prokázala snížení rizika hospitalizace nebo úmrtí o 70-87% (tisková zpráva). V rameni s podávaným bamlanivimabem 700 mg + etesevimabem 1400mg, což je síla, která je u nás povolená, došlo k 4 hospitalizacím z 511 pacientů, zatímco v rameni placeba jich bylo 15 z 258 léčených pacientů, což odpovídá 87% snížení rizika. V této studii došlo celkově ke 4 úmrtím ve vztahu ke covidu-19 a všechny byly v rameni placeba. Výrobce prohlašuje, že za celou dobu studií nedošlo k žádnému úmrtí u monoklonálních protilátek, zatímco u placeba jich bylo celkově 13 (ve vztahu k covid-19).
Poznámka: V obou větvích studie u těchto pacientů byla četnost hospitalizace/úmrtí velmi vzácná: 4/511 odpovídá 0,7% (pro monoklonální protilátky), 15/258 u placeba odpovídá 5,8%. Pro kontext je tedy vhodné ještě zmínit, že “léčba snížila riziko hospitalizace nebo úmrtí o 87% z 5,8% v případě placeba na 0,7%.”
Jelikož bamlanivimab není účinný u některých mutací, je v rámci povolení Ministerstvem zdravotnictví jeho monoterapie povolena pouze u základní varianty viru a britské mutace. Použití kombinace bamlanivimabu s etesevimabem je pak povolena u britské, kalifornské a New York mutace.
REGEN-CoV-2
Lék REGEN-CoV-2 od společnosti REGENERON je rovnou kombinace dvou monoklonálních protilátek (casirivimab a imdevimab). Přípravek v různých koncentracích byl zkoumán v širokém spektru použití: jako prevence u pacientů s rizikem závažného průběhu sdílející stejnou domácnost s nakaženým, u nakažených osob s rizikem závažného průběhu, nebo u hospitalizovaných pacientů (HZ).
Hlavní studií je nicméně studie COV-2067 jejímž hlavním cílem bylo zjistit snížení zdravotních návštěv (tzv. Medically Attended visits, zahrnující např. hospitalizace, či návštěvy pohotovosti) oproti placebu. Přínos v této studii byl natolik zřejmý. že v únoru nezávislá komise pověřená dohledem nad studií ukončila nábor do větve s placebem. Výsledná analýza pak ukázala, že oproti placebu REGEN-COV-2 v síle 1 200 mg nebo 2 400 mg snižuje riziko hospitalizací o 70-71%. Další výsledky ze studie pak poukazují, že ve srovnání s placebem jsou příznaky o 4 dny kratší (medián* doby s příznaky 10 dnů u aktivní léčby oproti 14 dnům u placeba, *medián znamená, že polovina zúčastněných osob trpěla příznaky po danou dobu).
Poznámka: stejně jako u bamlanivimabu však můžeme vidět, že relativní snížení o 71% v praxi znamená absolutní snížení z 3,2% na 1,0%, resp. z 4,6% na 1,3% hospitalizovaných.
REGEN-COV-2 se zkoumal také u osob ve sdílené domácnosti s nakaženou osobou. Zde použití této látky vedlo ke snížení rizika nákazy o 81% (zdroj), nicméně toto není v současnosti schválené použití v ČR.
Účinnost monoklonálních protilátek pro různé varianty viru SARS-CoV-2
Jak virus mutuje, tak postupně vznikají nebezpečnější varianty viru. Některé se mohou "naučit" obcházet naši imunitu získanou předchozím proděláním nemoci či očkováním - byť zatím proti všem známým variantám naštěstí existuje účinné očkování. Proti novým variantám viru bohužel také nemusí tak dobře fungovat existující léky - tedy i monoklonální protilátky. Aktuální data o účinnosti monoklonálních protilátek proti různých variantám viru SARS-CoV-2 shrnuje infografika níže:
I kvůli účinnosti léků a očkování jsou důležité celosvětové snahy pro minimalizaci šíření viru v populaci. Čím více se totiž virus šíří, tím více mutuje a zvyšuje se riziko vzniku nové ještě nebezpečnější varianty.
Další otázky
Může člověk, který podstoupil léčbu protilátkami, dostat vakcínu proti covid-19?
- Lidé, kteří dostali infuzi monoklonálních protilátek pro covid-19, by neměli být očkováni do 90 dnů po infuzi. Tito lidé jsou způsobilí, když monoklonální protilátky již neovlivňují vakcínu.
Může člověk, který byl očkován proti covid-19 obdržet léčbu monoklonálními protilátkami?
- Pokud jste již dostali jednu nebo obě dávky vakcíny a máte nárok, můžete tuto léčbu podstoupit.
Co víme o interakci léku s jinými terapiemi covid-19?
- V tuto chvíli není dostatek dat ohledně možných interakcí s jinou léčbou covid-19 (např. remdesivirem).
Co víme o užívání v těhotenství?Jako v případě jiné monoklonální protilátky, imunoglobulinu G (IgG), lze očekávat, že tyto látky projdou placentou. Nejsou k dispozici žádné údaje o použití těchto látek během těhotenství; produkty IgG by však obecně neměly být pacientkám odpírány z důvodu těhotenství, pokud je indikováno jejich použití. Dle doporučených postupů NHS by tyto monoklonální protilátky neměly být zadržovány před těhotnými ženami, které mají stav představující vysoké riziko progrese do těžkého covidu-19 a když pacient a poskytovatel péče určují, že potenciální přínos léku převáží potenciální riziko.
Závěrem
Monoklonální protilátky proti SARS-CoV-2 mají potenciál snížit u pacientů v riziku potřebu hospitalizace nebo úmrtí přibližně o dvě třetiny. K tomu je ale potřeba podat léčbu včas. Proto, pokud splňujete kritéria pro vyšší riziko závažného průběhu covid-19 a byla u vás nedávno prokázána nákaza, obraťte se na lékaře s dotazem, zda je pro vás tato léčba vhodná.
V současnosti je tato léčba ve stavu průběžného hodnocení EMA a v ČR je používaná na základě dočasného povolení MZ. Jelikož se tak jedná o léčbu ve speciálním režimu, bylo by vhodné také sledovat v rámci studie nebo registru výsledky podání těchto léků přímo u českých pacientů. Dále je vhodné průběžně sledovat další hodnocení, jelikož přichází i nové přípravky a u některých variant viru se objevují rezistence. I tak mají tyto přípravky velký potenciál ochránit ty nejzranitelnější nakažené před zhoršením jejich průběhu.
Autor: Mgr. Lukáš Dušek