NIH odhaluje roli proteinu WASF3 v ME/CFS
Vědci z National Institutes of Health, NIH, tedy Národního ústavu zdraví nalezli u onemocnění myalgickou encefalomyelitidou/chronickým únavovým syndromem vysoké hladiny proteinu WASF3, jenž spojuje omezenou funkci svalů s narušením funkce mitochondrií. To boří dosavadní představu, že svaly u tohoto onemocnění nejsou nijak ovlivněné a oslabení je způsobeno pouze neaktivitou pacientů, a naopak vysvětluje, proč si pacienti stěžují na neschopnost udržet svalovou aktivitu.
Ujasnění názvosloví jako problematická záležitost
Onemocnění původně nazvané v 50. letech myalgická encefalomyelitida, získalo později komický název chronický únavový syndrom kvůli tomu, že jeho nejvýraznějším projevem je silná únava. Není to však projev jediný ani charakteristický.
Nesrovnalosti v terapeutických postupech pro ME/CFS díky názvu?
Zavádějící název vedl k dlouholetému přesvědčení, že terapeutickým cílem u tohoto onemocnění je pocit únavy, který je způsoben vysokou citlivostí na následky aktivity. Za vhodný terapeutický postup byl tedy považován rehabilitační přístup, jehož základem bylo postupné navykání těla na fyzickou aktivitu.
Pacienti však dlouhá léta upozorňovali, že tento postup nevede ke zlepšení, a naopak fyzická aktivita vede ke zhoršení příznaků a postupné degeneraci schopnosti snášet fyzickou aktivitu.
V posledních letech však přibylo důkazů, že charakteristickým znakem onemocnění je takzvaná Post-Exertional Malaise, tedy doslova ponámahová nevolnost.
To je opět poměrně vágní název umožňující libovolný výklad, avšak ve skutečnosti se jedná o unikátní fenomén, který dočasně (při velké zátěži i trvale) způsobuje zhoršení schopnosti udržet fyzickou a mentální aktivitu jako následek předchozí mentální nebo fyzické aktivity. Je to tedy reakce zcela opačná, než nastává při běžném fyziologickém fungování, kdy fyzická nebo mentální aktivita působí jako trénink a při častějším opakování zvyšuje odolnost, rychlost či přesnost.
Respektování této specifické vlastnosti vede k původnímu názvu myalgická encefalomyelitida.
Slovo „my-“ (či "myo-") totiž znamená latinsky sval, aby se tak odlišilo toto onemocnění od ostatních syndromů spojených s chronickou únavou (anglickým termínem Chronic Fatigue Syndrome, CFS). Protože však tento název není zcela přesný, navrhla komise americké akademie věd, National Academy of Medicine, užívat termín onemocnění systémové intolerance námahy již roku 2015.
Pro co nejmenší zmatek v názvech užívejme mezinárodní zkratku ME/CFS a namísto zavádějícího pojmu "nevolnost" termín intolerance námahy. Je ještě nutno podotknout, že zhoršení příznaků nenastává pouze po námaze fyzické, tedy uvedený objev se zaměřuje pouze na jeden z těchto aspektů.
Vzrůstající důkazy o fyzické příčině ME/CFS
Bez vědeckých důkazů, co se děje na tělesné úrovni, nebyly však stížnosti pacientů vnímány jako opodstatněné.
NIH a jejich průkopnický výzkum ME/CFS
Nový objev je výsledkem bádání vědců v NIH, přední vědeckovýzkumné organizace zaměřené na zdravotnictví, financované vládou USA. Zde v posledních letech probíhá několik paralelních studií zaměřených přímo na onemocnění ME/CFS a v nejbližších letech čekáme publikaci i dalších významných objevů. Vynahrazujeme si tak dlouhé období, kdy byl výzkum ME/CFS doménou pouze vědců financovaných z nadačních programů.
Objev byl zveřejněn ve velmi prestižním časopise Proceedings of the National Academy of Sciences, časopise, který vydává National Academy of Science, Národní akademie věd v USA, což zdůrazňuje jeho význam.
Perličkou je, že webová verze článku v mezinárodním časopise Science zvolila jako ilustrační obrázek fotografii z happeningu k mezinárodnímu dni povědomí o ME/CFS, který se každoročně koná v desítkách zemí světa. A náhodou vybrala zrovna snímek z České republiky.
Povšimněte si, že nápis na ilustrační fotografii u páru bot je v češtině, v pozadí české ministerstvo zdravotnictví a cedule v barvách nadačního fondu Neúnavní.
Studie má název “WASF3 disrupts mitochondrial respiration and may mediate exercise intolerance in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome”, což říká, že protein WASF3 narušuje mitochondriální respiraci (dýchání) a mohl by tedy být činitelem souvisejícím s intolerancí cvičení, který by vysvětlil fenomén ponámahové nevolnosti.
Původní objev: Spojení ME/CFS s proteinem WASF3
Nejedná se o objev zcela nový, naopak. Vznikl také zřejmě úplnou náhodou z výzkumu jedné rodiny s genetickou mutací predisponující ke vzniku rakoviny. Jedna z členek této rodiny totiž také trpěla silnou únavou od prodělání infekční mononukleózy v 16 letech. Což je nejčastější spouštěč chronického únavového syndromu. Prošla důkladnými testy, přičemž ani testy funkce mitochondrií, ani testy biopsie svalů neukázaly žádnou příčinu jejich potíží. Až při laboratorních experimentech s jejími svalovými buňkami zaměřených vlastně na výzkum spojený s genem rakoviny, byl objeven nadměrný výskyt proteinu WASF3.
Při pátrání po studiích tohoto proteinu bylo zjištěno, že jeho vysoké hodnoty v souvislosti s nemocí ME/CFS reportovala už metaanalýza z roku 2011.
Ta byla provedena rovněž významnou institucí, americkým Center for Disease Control and Prevention (CDC), tedy Střediskem pro kontrolu a prevenci nemoci. Spojení nemoci s tímto proteinem vzešlo z počítačové analýzy mnoha různých typů dat jako jsou symptomy, klinické nálezy, genetické a metabolické profily. Je neuvěřitelné, že výsledky této extenzivní studie, byly přehlédnuty a její závěry nebyly nikdy dále sledovány, přestože do ní bylo investováno úsilí mnoha kolaborujících vědců z různých oborů a 227 pacientů vyšetřených tak podrobně, jako nikdy předtím.
Závěr této studie stojí rovněž za pozornost, protože uvádí možné spojení 11 genů s onemocněním ME/CFS. A konkrétně upozorňuje, že gen WASF3 (neboli WAVE3) patrně reguluje hodnotu cytokinů v mozku, které mohou souviset s mechanismem vzniku centrální (tedy v mozku generované) únavy. Uvědomme si, že cytokiny v mozku vlastně prezentují neurozánět, který je předmětem mnoha neurologických výzkumů ME/CFS, a tudíž volba názvu encefalomyelitida, čili zánět mozku a míchy, byla na svou dobu poměrně prozíravá.
Přehled a dopad aktuálního studia
Vraťme se ale k naší nové studii, která po tomto zjištění pokračovala ještě hlouběji ve sledování příčiny únavy oné zajímavé pacientky. Ta podstoupila cvičební testy, které odhalily, že jí trvá extrémně dlouhou dobu zotavit se z aktivity. Přitom její svalová tkáň vykazuje sníženou spotřebu kyslíku, což v praxi znamená nižší produkci energie, a sníženou schopnost přenosu elektronů v mitochondriích.
Narušená molekulární aktivita v buňkách s ME/CFS
Mitochondrie jsou organely v buňkách, které působí jako takové elektrárny. Přeměňují potravu a kyslík na energii pomocí chemického cyklu nazvaného Krebsův cyklus. Tento proces se označuje také jako mitochondriální respirace, čili dýchání. Výsledkem jsou molekuly ATP, které využívá buňka jako palivo pro svou funkci.
Následně vědci odhalili, že tyto fyzické nálezy patrně souvisí s jejich nálezem, neboť 40% zvýšení hladiny proteinu WASF3 bylo následováno 34% snížením enzymu cytochrom oxidázy, který přenáší elektrony z komplexu III na komplex IV v mitochondriích. Ještě zajímavější bylo zjištění, že když uměle snížili hodnotu tohoto enzymu nejen v buňkách zkoumané ženy, ale i v buňkách zdravých dárců, zlepšila se schopnost mitochondrií přenášet elektrony. Čímž prokázali souvislost.
Využili podobnosti enzymu WASF3 u myší a vytvořili myši s vysokou hladinou tohoto enzymu ve svalech. U nich pak při cvičebních testech pozorovali zvýšenou hladinu kyseliny mléčné a sníženou hladinu glykogenu. Což je opět zajímavé, protože zvýšená hladina kyseliny mléčné byla pozorována i u nemocných s ME/CFS. A co je ještě zajímavější, stejně tak jako pacienti s ME/CFS, myšky vypadaly na první pohled fyzicky normálně, dokonce jejich síla úchopu nebyla nijak snížená a svaly se nezdály ovlivněné. Přitom navenek došlo k drastickému snížení maximální kapacity běhu o 50 procent. Vypadalo to tedy, že toto snížení výkonu jde plně na vrub problémům s mitochondriemi.
Zdá se, že enzym WASF3 nebyl dříve v souvislosti s funkcí mitochondrií nijak důkladně studován a vědci tak nyní objevili mnoho nových způsobů, jak ovlivňuje tvorbu energie. Narušuje formování superkomplexů proteinů, které jsou nutné pro správnou výrobu energie, a tak snižuje schopnost mitochondriální respirace (jejímž výsledkem je vznik molekul ATP, tedy energie).
Tyto výsledky bylo třeba potvrdit. Což nebyl žádný problém, protože zrovna probíhá na půdě NIH i další studie ME/CFS pod vedením Avindry Natha, která sleduje pacienty od hlavy až k patě a jejíž publikace se v nejbližší době rovněž očekává a slibuje průlomové objevy. I u těchto pacientů našli nejen zvýšenou hladinu proteinu WASF3, ale i sníženou hladinu enzymů cytochrom oxidázy.
Pátrali dále po příčině. Za kontrolu hodnoty našeho proteinu je zodpovědný protein BiP (GRP78) v endoplazmatickém retikulu. No a co byste neřekli? Jeho hladina byla snížena ještě významnější měrou, než byla narušena hladina našeho proteinu. A k tomu byl detekován stresový marker PERK v endoplazmatickém retikulu.
Endoplazmatické retikulum je soustava propojených membránových kanálků, která se nachází uvnitř buňky, zvětšuje její povrch a umožňuje provádět a regulovat metabolické procesy. Nás bude zajímat zejména to, že endoplazmatické retikulum reguluje skládání a přesun proteinů potřebných pro správnou funkci buňky. Pokud nejsou poskládaný ve správném tvaru, tak nefungují. A jestliže se zde nahromadí mnoho nedobře poskládaných proteinů, vzniká v endoplazmatickém retikulu stresová odpověď. Kterou mimo jiné vyvolávají buď virové infekce, nebo oxidativní stres.
Tato stresová reakce byla zjištěna také u neurodegenerativních chorob, diabetu, metabolických syndromů nebo rakoviny. U Alzheimerovy choroby se výzkum nyní intenzivně zabývá otázkou, jak tento stres omezit. A například lék metformin – jehož možné účinky byly zjištěny u onemocnění jako fibromyalgie, ME/CFS a long covidu – tento stres dokáže snížit.
Výsledkem studie tedy je důkaz, že hladina proteinu WASF3, indukovaná stresem endoplazmatického retikula, narušuje tvorbu respiračních superkomplexů, a tím snižuje spotřebu kyslíku v mitochondriích (čili produkci energie). Což poskytuje vysvětlení příznaků nedostatku energie při intoleranci zátěže a ponámahové nevolnosti u pacientů s ME/CFS, které má původ na molekulární úrovni.
Terapie mitochondriálních dysfunkcí jako perspektiva ME/CFS
Rovněž prokázali v laboratorních podmínkách, že snížení stresu endoplazmatického retikula v buňkách pacienta s ME/CFS zlepšilo funkci mitochondrií. Lze tedy předpokládat, že toto zjištění by mohlo mít "terapeutické důsledky pro zmírnění příznaků ME/CFS". A podobný scénář se může potenciálně odehrávat u long covidu a dalších únavových revmatických onemocnění, jako je fibromyalgie a revmatoidní artritida.
Závěry studie a její důsledky pro pacienty s ME/CFS
Tento výzkum boří tedy nejen mýtus, že by se svaly pacientů ME/CFS nebylo nic v nepořádku a že nic nebrání jejich vytrénovaní. Poukazuje také na to že neúspěchy dlouhých let výzkumu ME/CFS nepocházejí z toho, že by onemocnění bylo tak složité, aby nebylo možné učinit o něm významné objevy. Ale tyto objevy bývají nepochopitelně ignorovány a nejsou obvykle sledovány v dalších studiích.
Všechny souvislosti nového výzkumu jsou podrobně popsány na webu Health Rising, který se zabývá mapováním výzkumu ME/CFS a příbuzných onemocnění a z něhož čerpá i tento článek.
O chronickém únavovém syndromu jsme již psali ve dvou článcích:
1.článek byl napsán v první polovině roku 2021 a obsahuje dostupné informace do tohoto období
2.článek obsahuje podrobnější informace o tom, že chronický únavový syndrom je diagnóza, což prohlašuje americké Národní centrum pro statistiky ve zdravotnictví
Zpracovala Ing. Lenka Goldšmídová
Klíčová slova:
- Chronický únavový syndrom
- ME/CFS
- Protein WASF3
- Snížení produkce energie
- Výzkum NIH
- Revoluční studie
- Post-Exertional Malaise
- Geny spojené s ME/CFS
- Molekulární základ ME/CFS
- Diagnostika a léčba ME/CFS